Жизнь и необычайные приключения философского зомби - Никотин

взято с [You must be registered and logged in to see this link.]

Всемирному дню борьбы с курением посвящается

Чтобы долго не запрягать, выложу сразу главный тезис.
Никотиновая зависимость по факту,- обычная наркомания, ничем особо не отличающаяся от алкогольной, героиновой, амфетаминовой или любой прочей. Единственный нюанс,- от никотина нет выраженного опьянения, нет деформации личности и нет социальной деградации, поэтому табакокурение традиционно рассматривают как вредную привычку, а не как болезнь. Но по сути,- зависимость как зависимость. Одно хорошо, никотин практически безвреден. От него могут быть неприятности при острых передозировках (что на практике случается исключительно редко), на долгих же дистанциях, при хроническом злоупотреблении, вред здоровью сомнителен либо отсутствует.

Большая часть потребляемого никотина в мире приходится на табакокурение. В табачном дыме, помимо никотина, содержится от 2500 до 4000 различных соединений. Почти все они, как на подбор, токсичны, канцерогенны и чрезвычайно опасны. Основной массив известных нам неблагоприятных последствий табакокурения как раз являются результатом вдыхания этих продуктов сгорания табачного листа и смол, но не собственно никотина. То есть такое разделение труда,- зависимость от никотина, вред от всех прочих.
Никотиновый дым состоит из летучей и твердой фазы. Газообразная смесь (95% от общего массы табачного дыма, около 500 соединений, включая азот, аммиак, угарный газ, углекислый газ, синильную кислоту и бензол). В газовой фракции летает взвесь твердых частиц, - 5% от массы дыма и что-то около 3500 соединений, - в основном никотин плюс несколько менее значимых алкалоидов никотинового ряда,- норникотин, анатабин, анабазин. Все остальное,- ароматические углеводороды, нитрозамины, ароматические амины, тысячи их, все токсичны и канцерогенны.
У светлого сигаретного табака рН= 5,5 (кисый), никотин там представлен в ионизированной форме, в полости рта не всасывается, всасывается в легочной ткани. В черном табаке (трубочный и сигарный) никотин не ионизирован и имеет щелочную реакцию (рН 8,5), поэтому способен абсорбироваться в полости рта, именно поэтому сигаретный дым вдыхают легкими, а сигарный –ртом. Пик концентрации в плазме достигается быстро, головного мозга никотин достигает в течении 10-19 секунд (для жевательного табака и для никотиновых пластырей плато достигается гораздо дольше, около получаса). Организм усваивает около 90% никотина из сигаретного дыма, срок полувыведения 2 часа, полный цикл метаболизма 6 часов.

Треть поступившего никотина выводится в неизменном виде, остальной расходится очень разными путями, в основном (80% от метаболизированного никотина) через превращение в катинин. Катинин это активный метаболит никотинового ряда, но действие его гораздо слабее. В целом, продукты метаболизма никотина значимого влияния на организм не оказывают, и интереса для нас не представляют.

Никотиновый ацетилхолиновый рецептор
Точкой действия никотина является никотиновый ацетилхолиновый рецептор. Ацетилхолиновые рецепторы,- одни из самых важных рецепторов у всех позвоночных (в том числе у человека). Они бывают мускариновые и никотиновые. Н-холинорецептор (nACh-рецептор) состоит из 5 белков. Эти белки бывают 4х групп,- α,β, γ и δ, нам в первую очередь интересны альфа и бета. Каждый из этих белков, в свою очередь, существует в разновидностях,-7 видов альфа-субъединицы и 4 вида бета. Таким образом, комбинируя 5 белков из этого набора, получается множество подвидов nACh-рецептора. В головном мозгу человека в представлены минимум 5 вариантов, никотин действует на всех, но с разной интенсивностью. Самая высокая чувствительность к никотину у рецептора, состоящего из 3х α4 и 2х β2 субъединиц. Эти рецепторы в основном расположены на телах дофаминовых нейронов, участвующих в системе вознаграждения (область покрышки мозга VTA и ядро nucleus accumbens NACcore), и именно через них реализуется механизм никотиновой зависимости. У человека белки α4β2- рецептора кодируются в 15й хромосоме, есть вариант этого генетического кластера, по которым предрасположенность к никотиновой зависимости достоверно выше. Кроме того, у мышей с блокированными α4 и β2 –кодирующими генами существенно снижается потребление никотина в экспериментальной модели.

Хорош ли никотин сам по себе?
Хорош,- не то слово. Никотин чудо как прекрасен. Сами по себе н-холинорецепторы не являются возбуждающими, но они модулируют и влияют на другие активирующие нейромедиаторы. Никотин провоцирует выброс дофамина и глутамата (главный возбуждающий нейромедиатор мозга). В меньшей степени,- серотонина и катехоламинов (адреналин и норадреналин). Таким образом, никотин оказывает положительное действие на когнитивные процессы и мышление, концентрацию и внимание, стабилизирует эмоциональный фон, повышает устойчивость к стрессовым факторам, оказывает противотревожное действие, ускоряет реакцию, улучшает избирательную аудиальную и визуальную чувствительность.
В настоящее время множество препаратов этого класса находится в разработке. Маркетологи фармкомпаний называют их «ацетилхолиновые модуляторы», с целью избежать нехороших коннотаций с табаком, но на деле это – производные старых добрых алкалоидов никотинового ряда. Предполагается, что они могут быть полезны в лечении синдрома гиперактивности и дефицита внимания у подростков и взрослых, лечении болезни Альцгеймера, паркинсонизме, некоторых формах эпилепсии, неспецифическом язвенном колите, при депрессивных и тревожных расстройствах.
Некурящие люди, которым давали вдыхать водяные пары никотина (относительно плацебо), показывали лучший результат на сложных тестах и заданиях, демонстрировали более высокие показатели в концентрации, скорости выполнения задачи, избирательном внимании и рабочей памяти.

А в чем подвох?

А нюанс в том, что все эти радости в повседневной жизни недоступны. Некурящим недоступны, потому что они не курят, а других источников никотина нет. Курящим недоступны, потому что они курят и их рецепторы заблокированы.
Никотин только в малых дозах стимулирует н-холинорецептор. При нагнетании концентрации чувствительность к нему падает вплоть до полной блокады рецептора, именно поэтому никотин нейротоксичен и может привести к смерти при передозировке. Н-холинорецептор это лиганд-зависимый ионотропный рецептор, действующий как протонный канал. Он очень быстрый и очень чувствительный. Быстрая реакция, быстрая десенситизация, быстрый выход на плато толерантности. Поэтому первая сигарета с утра так сильно выделяется,- за 10-12 часов без курева рецепторы возвращаются на исходную позицию, все последующие уже особого эффекта не оказывают, мы садим их одну за другой только чтобы избежать синдрома отмены.
По этой же причине, в отличие от всех прочих наркотиков, у табака нет явного опьянения и измененного сознания. Рецепторы выходят на плато гораздо раньше, чем будет достигнуто выраженное психоактивное действие, и дальнейшее повышение концентрации никотина в плазме затрагивает только соматический компонент,- за счет выброса адреналина и норадреналина сужаются мелкие артериолы (но не везде, - например сосуды кожи и головного мозга сужаются, а сосуды скелетной мускулатуры напротив, расширяются), повышается центральное и периферическое давление, учащается пульс (вплоть до угрожающих тахиаритмий и острой сердечной недостаточности), перевозбуждается периферическая симпатическая нервная система (например, за счет этого при никотиновых передозировках развивается тошнота и рвота).
Таким образом, психостимулирующее, субъективно приятно, действие растет только до некоторых пор, после чего полностью перекрывается нарастающими неприятными проявлениями общесоматического перевозбуждения.
Идейно схожим образом действует кофеин. Но кофеин при этом действует по другому механизму, не связан напрямую с системой поощрения/наказания, потому кофе в гораздо меньшей степени склонно вызывать клиническую зависимость. Кофеин не наркотик. А никотин наркотик.

Что нельзя обдолбаться с американ кинг-сайз, не должно вводить нас в заблуждение. Этот факт влияет только на легальный статус табака, - можно курить дома и на работе, за рулем, на улице, в ресторане и где угодно (ну, пока можно). Если бы с мальборо сносило как с белого китайца, у него и юридический статус был соответствующий. Но, как понимаете, рецепторы не в курсе положений УК РФ
Критерии клинической зависимости.
Для выставления зависимости от химического вещества надо набрать 3 и более признаков из следующих 7ми.
1)Изменение толерантности и реактивности (есть). 2) Синдром отмены (есть) 3) Регулярное и неконтролируемое употребление (есть). 4. Патологическое влечение и/или неудачные попытки прекратить или сократить прием (есть). 5. Большая часть времени, сил и средств тратится на поиск и употребление (нет). 6. Социальная дезадаптация (нет). 7. Продолжение употребления, несмотря на осознаваемый вред (есть).
Таким образом, табакокурение набирает 5 из 7. Как уже говорилось, особенностью этой наркомании является что? Никаких пряников, только кнут.
Потому что эйфории-то в употреблении нет, а вот дисфория в абстиненции- сколько угодно. У никотиновой зависимости имеется явный и очевидный синдром отмены. Проявляется беспокойством, раздражительностью, эмоциональной лабильностью и аффективной неустойчивостью, тревожностью, напряженностью, навязчивыми мыслями и желаниями, компульсивным и не контролируемым влечением к никотину, как следствие,- поведением, направленным на приобретение вещества. У курильщиков в 2х суточном отрыве от никотина на фМРТ регистрируется возбуждение структур мозга, характерное для всех прочих наркотических зависимостей (напр.- кокаиновой и амфетаминовой). Несколько отличается мозг при алкогольной и опийной абстиненции, потому что там помимо психического, присутствует и физический компонент (соматовегетативный у алкоголиков и болевой у героинщиков).

Более того, у табака самый высокий аддиктивный потенциал среди всех известных веществ. Для эпизодических употребляющих вероятность формирования зависимости в течении года более 30%, - выше чем у героина, выше чем у кокаина и выше, чем у алкоголя. Стойкая 3х летняя ремиссия получается только у 5% самостоятельно бросающих и у 21% с медицинской и психологической помощью.
Что интересно, примерно такие же цифры,- 5% самостоятельно и 20-25% с внешней помощью, называют в разных руководствах по всем нарушениям, связанным с отсутствием контроля над импульсивным повдением (не только при аддикциях, например, -при расстройствах пищевого поведения).
Еще занимательный факт. В отличие от марихуаны, на табак никто не пытается повесить шизофрению. Но подавляющее большинство шизофреников курит(от 77 до 89%, по разным оценкам). Судя по всему, таким образом они пытаются сгладить внутреннее напряжение. Другое объяснение,-все шизофреники принимают нейролептики. Все нейролептики в большей или меньшей степени могут вызывать неприятные побочные эффекты, связанные как раз с блокадой ацетилхолиновых рецепторов, и, видимо, никотин несколько облегчает проявления нейролепсии.

Кроме того, никотин снижает массу тела. За счет постоянной активации катехоламинов, - ускоряет метаболизм, ускоряет липолиз (разрушение жировой ткани), повышает утилизацию глюкозы тканями. Курящий человек весит в среднем на 4-5 кг меньше некурящего. Что при отказе от курения начинает набираться вес, - это общебытовое знание, все в курсе. При этом, за счет синдрома отмены, постоянного дискомфорта и вызванного им «невротического заедания» редко кому удается в своем наборе веса ограничиться только «метаболическими» 4мя кило.

Вред от табакокурения

Что курить вредно,- об этом сказано тысячи слов. В общем и целом слова эти справедливы. Ъ
5-6 миллионов смертей ежегодно по всему миру. По трупу каждые 9 секунд. В западных странах, по результатам долгой антитабачной компании, число курящих несколько снизилось, в основном среди мужчин, но в целом по планете цифры неуклонно растут. Россия,- в лидерах, одна из самых курящих стран.
Табакокурение резко повышает риски легочных заболеваний. Обструктивный бронхит курильщика, эмфизема легких, рак гортани, рак легких. Нет, это не экология и не загрязнение среды. Вернее, экология тоже, но это ничтожная доля. 90% раков легких и 95% раков гортани это табак. С другой стороны, заболеваемость раком легких у мужчин 65-70 на 100 тысяч в год. Россия одна из самых курящих стран на планете, 62% взрослых мужчин курит. То есть среди этих 100 тысяч примерно 60 тысяч курят. Это значит 1 шанс на 1000. Не сказать, чтобы сильно впечатляло. Знаете, я пожалуй рискну. После 60-65 лет онкологические риски резко растут вверх, и достигают пика для 70-79 лет в 530 на 10 000 в год, что уже более суровый шанс. Но покажите мне мужчину, который, живя в России, планирует перевалить за 79 лет, и мы хором одобрительно ему улыбнемся.
При этом собственно никотин никакого вообще влияния на дыхательную систему не оказывает. Бронихты, эмфизема, онкология, апное, - это не никотин, это все прочие радости, которые содержатся в сигаретном дыме.

Точно так же сердечно-сосудистые заболевания у курящих,- это продукты сгорания и смолы. Инфаркты, инсульты, атеросклероз сосудов, гипертония, аритмии, - курение повышает риски, абсолютно точно, несомненно и достоверно. Облитерирующие эндартерииты вообще кроме как у курильщиков почти не встречается, и лечатся только ампутацией ног.
И опять же, на хроническую патологию сердечно-сосудистой систему никотин не влияет либо влияет очень незначительно. Остро, при передозировках,- да, влияет, об этом говорилось выше. Капля никотина-таки убьёт лошадь, если принять, что капля весит 30-50мг. Смертельная доза никотина для человека 0,5мг/кг, это где то 1сигарета на 1кг массы тела. На практике нереально выкурить 3-4-5 пачек одновременно. Патологическое состояние, вызванное острой интоксикацией никотином,- это исключительно редкий случай, и обычно связан не с табаком, а с передозировкой на заместительной никотиновой терапии,- никотиновые пластыри или электронные сигареты.
Что же до хронических сердечных заболеваний, то заместительная никотиновая терапия допускается даже после перенесенного инфаркта. Сердечные риски у полностью отказавшихся от никотиновой зависимости в любой форме примерно равны рискам у пациентов, принимающих заместительную терапию.

Если уж и вести антиникотиновую пропаганду, то я бы больше педалировал косметические дефекты, вызванные курением. У курильщиков снижается тургор кожи, кожные покровы выглядят старее, суше, раньше проявляются морщины, кожные покровы приобретает нездоровый окрас. Трескается зубная эмаль и поражаются десны, на них откладываются табачные смолы, что придает зубам характерный желтый окрас. Неприятный запах изо рта, пальцев рук, волос и одежды. Снижение вкусовой чувствительности. Резкое снижение способности различать запахи. Все это очевидные и общеизвестные дефекты, которые любой некурящий человек оцениваются однозначно негативно и в лучшем случае готов терпеть.
При этом «антиникотиновая пропаганда» тут тоже не совсем корректное слово, потому что никотин во всех этих ужасах опять же не повинен.

Подводя итог. Табакокурение по своему механизму,- совершенно классическая наркотическая зависимость. Все наркомании имеют свои нюансы и особенности, в том числе и табакокурение обладает своей спецификой. Это, в первую очередь, - а)социальная приемлимость наркомании и б)своеобразное разделение наркотического и токсических агентов.
То есть, - табакокурение практически не сопровождается объктивным нейромедиаторным подкреплением, не доставляет значимого субъективного удовольствия, и поддерживается в основном за счет механизмов отрицательной обратной связи, реализованных через выраженный синдром отмены. Все беды от табака,- личные проблемы человека, в меньшей степени,- окружающих его пассивных курильщиков, в целом же вред для общества не очень значим, что делает эту наркоманию социально приемлемой. Кроме того, непосредственно наркотическим веществом является никотин, который отличает высочайшая аддиктивность при относительно невысокой вредности здоровью, но при этом с традиционным способом потребления,- через вдыхание табачного дыма, в организм поступает неимоверное количество различных веществ, которые аддиктивным потенциалом вообще не обладают, зато оказывают огромный вред здоровью.

Ну и пару слов за лечение

3 препарата применяется для лечения никотиновой зависимости.
1. Бупропион. Он же веллбутрин. Он же зибан. Официально в РФ не поставляется, можно купить у пиратов-контрабандистов. Это вообще очень неплохой, но своеобразный антидепрессант, блокатор обратного захвата дофамина. То есть препарат действует на тот же дофаминовый путь, что и никотин, только с другого конца. Облегчает отказ от никотина. Заодно как антидепрессант, исправляет нарушения настроения, связанные с синдромом отмены. А еще способствует снижению веса. И лечит сексуальную дисфункцию. И нет, обдолбаться им нельзя. Да, некоторые талантливые особи пробовали, ничего хорошего не вышло. Прямо даже не знаю, за что его Россдравнадзор невзлюбил.
2. Варениклин, он же Чампикс. Частичный активатор α4β2 н-холинорецепторов (тех самых, которые главные подозреваемые в формировании зависимости). Конкурирует с никотином за этот рецептор, таким образом подавляет механизм подкрепления никотина и облегчает дискомфорт при никотиновом голоде. Кто из препаратов самый эффективный,- это вопрос философский, разные исследования говорят разное. Больше всего голосов звучит именно в пользу варениклина, но это потому, что Пфайзер контора богатая и нанимает лучших трубадуров.
Еще есть древний дыхательный аналептик цитизин, который под именем Табекс продается, как средство лечения никотиновой зависимости.
3. Ну и, разумеется, от неприятностей, вызванных отсутствием никотина в организме хорошо помогает присутствие никотина в организме. Никотиновая заместительная терапия.
Никотиновый пластырь, никотиновая жевательная резинка, никотиновые ингаляторы. Проблема с пластырем и жовкой, что концентрация нарастает медленно и плавно, нет никотинового пика, как при курении. В этом смысле никотиновый ингалятор, известный как электронная сигарета, гораздо удобнее. Внешне похоже на сигарету, не надо ломать поведенческий стереотип, субъективные ощущения у хороших ингаляторов практически идентичны обычному курению. Сложность в том, что это гаджет, причем капризный, и с ним надо разбираться и выяснять, что к чему, на что не у всех есть желание. Другая проблема.- электорнные сигареты придумали китайцы, абсолютно все до единого устройства выпускают китайцы. Учитывая своеобразное отношение китайцев к копирайту, большие западные конторы не проявляют особого интереса к разработке и внедрению этих устройств. Ну и, не следует забывать, что это вообще то не лечение. Если пластырь еще можно рассматривать как способ облегчить отказ от курения и перепрыгнуть пропасть в 2 прыжка, то электронная сигарета,- это просто способ пересесть с грязного наркотика на чистый наркотик. Все варианты имеют смысл, в зависимости от наших конечных целей, - хотим мы избавиться от никотиновой наркомании или мы хотим наркоманию оставить, а убрать только сопутствующий вред.
Что еще следует понимать? Курение, как и все зависимости,- комплексная патология. Как и все зависимости, эта проблема не решается чисто медикаментозно. Пульмонолог не вылечит вас от табакокурения, равно как диетолог не вылечит вас от ожирения. Ну, то есть кого-то, разумеется, вылечит, а кто-то вообще сам бросить сможет. То есть на практике бывает все, люди разные, мотивации разные, стеничность тоже у всех разная, поэтому ничего не хочу категорично утверждать. Но лично я не вижу особого смысла в чисто медикаментозном вмешательстве без психотерапевтических интервенций. Существуют подробно разработанные мануалы по когнитивно-поведенческой терапии для зависимых в целом, для никотиновой зависимости в частности. Ну как сказать существуют, где-то там существуют, у буржуев.

Вообще же, у граждан существует запрос на помощь в борьбе с курением. Все до единого курильщики в курсе, что минздрав предупреждает. Большая часть курящих (около 70%) пытались бросить курить либо не пытаются, но высказывают такое желание на словах. То есть запрос есть, насколько он мотивирован и серьезен, это другой вопрос. Но он есть.
Любой врач, который возьмет и прочитает западные руководства (что абсолютно бесплатно, если знать где брать), перескажет их своими словами, издаст под своим именем и начнет окучивать куряк,- заработает на этом кучу денег. Почему никто этого не делает,- я не понимаю. Впрочем, это не единственная потенциально доходная идея, лежащая на поверхности, не требующая никаких вложений помимо мозгов и ловкого языка, за которой при этом никто не нагибается. Ну да и ладно. Не мое собачье дело.


Дополнительные материалы
(Как всегда, напоминаю, что либген величайшая библиотека планеты, а сай-хаб лучший в мире поисковик)

Nicotine in Psychiatry: Psychopathology and Emerging Therapeutics, 2000 линк на google books
Nicotine psychopharmacology 2009 линк на google books

2005 Prevention of coronary heart disease: smoking [You must be registered and logged in to see this link.]
2006 Nicotine and nonnicotine factors in cigarette addiction [You must be registered and logged in to see this link.]
2009 The neuronal pathways mediating the behavioral and addictive properties of nicotine [You must be registered and logged in to see this link.]
2009 Nicotine dependence and genetic variation in the nicotinic receptors [You must be registered and logged in to see this link.]
2010 Nicotine dependence subtypes among adolescent smokers: examining the occurrence, development and validity of distinct symptom profiles [You must be registered and logged in to see this link.]
2011 Tobacco habit: historical, cultural, neurobiological, and genetic features of people's relationship with an addictive drug [You must be registered and logged in to see this link.]
2011 Neuronal Mechanisms Underlying Development of Nicotine Dependence: Implications for Novel Smoking-Cessation Treatments [You must be registered and logged in to see this link.]
2011 Investigating the influence of PFC transection and nicotine on dynamics of AMPA and NMDA receptors of VTA dopaminergic neurons [You must be registered and logged in to see this link.]
2011 The Dopamine Hypothesis of Drug Addiction and Its Potential Therapeutic Value [You must be registered and logged in to see this link.]
2011 Impact of Genetic Variability in Nicotinic Acetylcholine Receptors on Nicotine Addiction and Smoking Cessation Treatmen [You must be registered and logged in to see this link.]
2012 Imaging genetics and the neurobiological basis of individual differences in vulnerability to addiction [You must be registered and logged in to see this link.]
2012 Cardiovascular effects of black tea and nicotine alone or in combination against experimental induced heart injury [You must be registered and logged in to see this link.]